داء الطعم حيال المضيف

دليل طبي شامل حول داء "الطعْم حيال المضيف" (Graft-versus-host disease - GVHD)

1. مقدمة ونظرة عامة شاملة

داء الطعم حيال المضيف (Graft-versus-host disease - GVHD) هو أحد المضاعفات الرئيسية والخطيرة التي يمكن أن تحدث بعد زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation - HSCT). في هذا الإجراء، يتلقى المريض (المضيف) خلايا جذعية من متبرع (الطعم). تحدث الإصابة بـ GVHD عندما تتعرف الخلايا التائية المناعية الموجودة في الطعم المزروع على أن أنسجة المريض (المضيف) غريبة عنها وتهاجمها، مما يؤدي إلى تلف واسع النطاق في الأنسجة والأعضاء المختلفة.

يُعد GVHD السبب الرئيسي للمراضة والوفيات غير المنتكسة بعد زراعة الخلايا الجذعية الخيفية، ويؤثر بشكل كبير على جودة حياة المرضى على المدى الطويل. يمكن أن يظهر المرض في شكلين رئيسيين: حاد (acute GVHD) أو مزمن (chronic GVHD)، ولكل منهما خصائصه السريرية والفسيولوجية المرضية المميزة. يهدف هذا الدليل إلى تقديم نظرة شاملة ومتعمقة لهذا المرض، بدءًا من تعريفه وآلياته المعقدة وصولاً إلى تشخيصه وعلاجه وتوقعاته.

2. تعمق في المواصفات التقنية / الآليات (الفسيولوجيا المرضية والمسببات)

لفهم GVHD، من الضروري الخوض في مسبباته وآلياته الفسيولوجية المرضية المعقدة.

2.1. المسببات (Etiology)

السبب الجذري لـ GVHD هو عدم التطابق المناعي بين الطعم والمضيف، حتى لو كان هناك تطابق كبير في مستضدات كريات الدم البيضاء البشرية (Human Leukocyte Antigens - HLA).

• متطلبات الزرع الخيفي: يحدث GVHD فقط في عمليات زرع الخلايا الجذعية الخيفية، حيث يكون المتبرع والمستقبل شخصين مختلفين جينيًا.
• دور الخلايا التائية للمتبرع: تُعد الخلايا التائية الناضجة الموجودة في الطعم المزروع هي اللاعب الرئيسي في إحداث GVHD. تتعرف هذه الخلايا على مستضدات الأنسجة للمضيف على أنها غريبة.
• عدم التطابق في HLA: على الرغم من أن التطابق التام في HLA يقلل من خطر GVHD، إلا أنه لا يزيله تمامًا. يمكن أن تحدث GVHD حتى في حالة التطابق التام بين الأخوة أو المتبرعين غير الأقارب.
• مستضدات التوافق النسيجي الثانوية (Minor Histocompatibility Antigens - mHAs): هذه المستضدات هي بروتينات مشتقة من تعدد الأشكال الجينية بين المتبرع والمضيف، ويمكن أن تثير استجابة مناعية قوية من الخلايا التائية للمتبرع حتى في ظل التطابق التام في HLA.

2.2. الفسيولوجيا المرضية (Pathophysiology)

تتطور GVHD من خلال سلسلة معقدة من التفاعلات المناعية التي يمكن تقسيمها إلى ثلاث مراحل رئيسية:

المرحلة الأولى: تلف الأنسجة والمستضدات (Phase 1: Tissue Damage and Antigen Presentation)

• نظام التكييف المسبق (Conditioning Regimen): قبل زرع الخلايا الجذعية، يخضع المريض لنظام تكييف (علاج كيميائي مكثف و/أو إشعاع لكامل الجسم) للقضاء على الخلايا السرطانية وقمع جهاز المناعة الخاص بالمريض.
• إطلاق السيتوكينات الالتهابية: يؤدي هذا النظام إلى تلف واسع النطاق في أنسجة المضيف، خاصة في الأمعاء والكبد والجلد. يؤدي هذا التلف إلى إطلاق جزيئات الإشارة الالتهابية (مثل TNF-α و IL-1 و IL-6) التي تُنشط الخلايا المقدمة للمستضد (Antigen-Presenting Cells - APCs) للمضيف.
• تعبير مستضدات التوافق النسيجي الرئيسية (MHC): تزداد مستويات تعبير جزيئات MHC على سطح الخلايا المقدمة للمستضد التالفة، مما يجعلها أكثر كفاءة في تقديم المستضدات.

المرحلة الثانية: تنشيط الخلايا التائية وتكاثرها (Phase 2: T-cell Activation and Proliferation)

• تنشيط الخلايا التائية للمتبرع: تهاجر الخلايا التائية للمتبرع (التي تم زرعها مع الخلايا الجذعية) إلى الأعضاء اللمفاوية الثانوية للمضيف (مثل العقد اللمفاوية والطحال). هناك، تتعرف الخلايا التائية على المستضدات الغريبة للمضيف التي تقدمها الخلايا المقدمة للمستضد للمضيف في سياق جزيئات MHC.
• الإشارة المساعدة (Co-stimulation): يتطلب التنشيط الكامل للخلايا التائية إشارتين: الأولى هي التعرف على المستضد، والثانية هي الإشارة المساعدة التي توفرها جزيئات مثل CD80/86 و CD28.
• إطلاق السيتوكينات المحفزة (Pro-inflammatory Cytokines): يؤدي تنشيط الخلايا التائية إلى إطلاق المزيد من السيتوكينات الالتهابية (مثل IL-2 و IFN-γ)، والتي تحفز تكاثر الخلايا التائية وتمايزها إلى خلايا تائية فعالة سامة للخلايا.

المرحلة الثالثة: المرحلة المؤثرة (Phase 3: Effector Phase)

• استهداف الأعضاء: تهاجر الخلايا التائية الفعالة والمتكاثرة إلى الأعضاء المستهدفة الرئيسية (الجلد والكبد والجهاز الهضمي في GVHD الحاد، والعديد من الأعضاء في GVHD المزمن).
• آليات التلف: تسبب الخلايا التائية تلفًا مباشرًا للخلايا المستهدفة من خلال آليات متعددة:
  • السمية الخلوية المباشرة: إطلاق البيرفورين (perforin) والإنزيمات الحالّة (granzymes) التي تدمر الخلايا المستهدفة.
  • مسار Fas/FasL: تحفيز موت الخلايا المبرمج (apoptosis) في الخلايا المستهدفة.
  • إطلاق السيتوكينات الالتهابية: استمرار إطلاق السيتوكينات التي تزيد من الالتهاب وتجذب المزيد من الخلايا المناعية.
• الالتهاب المزمن والتليف (في GVHD المزمن): في الشكل المزمن، تستمر الخلايا المناعية في إحداث تلف، مما يؤدي إلى التهاب مزمن وتليف واسع النطاق في الأنسجة، مما يغير من وظيفة الأعضاء بشكل دائم.

الجدول 1: مقارنة بين GVHD الحاد والمزمن

3. المؤشرات السريرية والاستخدامات (العرض السريري، التشخيص، والتدريج)

تختلف المؤشرات السريرية لـ GVHD بشكل كبير بين الشكلين الحاد والمزمن، وتتطلب تشخيصًا دقيقًا لضمان العلاج الفعال.

3.1. العرض السريري القياسي (Standard Presentation)

3.1.1. داء الطعم حيال المضيف الحاد (Acute GVHD)

يظهر عادةً خلال أول 100 يوم بعد الزرع، ويؤثر بشكل أساسي على:

• الجلد:
  • طفح جلدي حُمامي بقعي حطاطي (maculopapular rash) يبدأ عادة على راحتي اليدين والقدمين والوجه والأذنين، ثم ينتشر إلى الجذع والأطراف.
  • حكة أو ألم.
  • في الحالات الشديدة، يمكن أن يتطور إلى تقرحات وبثور وانفصال جلدي (desquamation) يشبه الحروق من الدرجة الثالثة.
• الكبد:
  • ارتفاع مستويات البيليروبين (bilirubin) في الدم.
  • ارتفاع إنزيمات الكبد (ALT, AST).
  • يرقان (jaundice).
  • قد يكون مصحوبًا بتضخم الكبد.
• الجهاز الهضمي:
  • غثيان وقيء.
  • فقدان الشهية.
  • آلام في البطن.
  • إسهال مائي غزير (قد يصل إلى عدة لترات يوميًا)، وقد يحتوي على مخاط أو دم.
  • في الحالات الشديدة، قد يحدث شلل الأمعاء (ileus) أو نزيف معوي.

3.1.2. داء الطعم حيال المضيف المزمن (Chronic GVHD)

يظهر عادةً بعد 100 يوم من الزرع، ولكن يمكن أن يحدث في وقت مبكر في بعض الحالات. يتميز بتنوع كبير في الأعضاء المتأثرة وقد يحاكي أمراض المناعة الذاتية:

• الجلد:
  • تغيرات جلدية تشبه تصلب الجلد (scleroderma-like changes) مع تصلب وسمك الجلد.
  • تصبغات جلدية (hyperpigmentation) أو نقص تصبغ (hypopigmentation).
  • طفح جلدي حزازي الشكل (lichenoid rash).
  • تساقط الشعر (alopecia)، تغيرات في الأظافر (onychomycosis).
  • جفاف الجلد والحكة.
• الفم:
  • جفاف الفم الشديد (xerostomia) وصعوبة في البلع والمضغ.
  • آفات حزازية الشكل (lichenoid lesions) على الغشاء المخاطي.
  • زيادة خطر تسوس الأسنان والالتهابات الفموية.
• العيون:
  • جفاف العين (keratoconjunctivitis sicca) مع إحساس بالحرقة والحكة.
  • رهاب الضوء (photophobia).
  • تلف القرنية في الحالات الشديدة.
• الرئة:
  • التهاب القصيبات المسد (bronchiolitis obliterans) مما يؤدي إلى ضيق في التنفس وسعال جاف.
  • مرض الرئة التقييدي (restrictive lung disease).
• الجهاز الهضمي:
  • صعوبة في البلع بسبب تضيقات المريء أو الشبكات المريئية.
  • متلازمة سوء الامتصاص (malabsorption) مع الإسهال وفقدان الوزن.
• الكبد:
  • ركود صفراوي (cholestasis) مع ارتفاع إنزيمات الكبد والبيليروبين.
  • تليف الكبد في الحالات المتقدمة.
• الجهاز العضلي الهيكلي:
  • تقلصات المفاصل (joint contractures) وصعوبة في الحركة.
  • التهاب العضلات (myositis) وآلام المفاصل.
• الأعضاء التناسلية:
  • جفاف المهبل وتضيقات في الإناث.
  • تضيق الإحليل في الذكور.

3.2. التصنيف/التدريج السريري (Clinical Staging/Grading)

3.2.1. داء الطعم حيال المضيف الحاد (Acute GVHD Grading)

يتم تدريج GVHD الحاد بناءً على شدة إصابة الأعضاء الثلاثة الرئيسية (الجلد، الكبد، الجهاز الهضمي). يُستخدم نظام تدريج Glucksberg أو Seattle المعدل بشكل شائع:

ملاحظة: يتم تحديد الدرجة الكلية بناءً على أسوأ درجة لإصابة أي عضو.

3.2.2. داء الطعم حيال المضيف المزمن (Chronic GVHD Grading)

يتم تصنيف GVHD المزمن باستخدام معايير NIH التوافقية إلى خفيف، متوسط، أو شديد، بناءً على عدد الأعضاء المصابة، شدة الإصابة في كل عضو، والتأثير على الوظيفة.

• خفيف: إصابة واحد أو اثنين من الأعضاء، أعراض خفيفة، لا يوجد تأثير كبير على الأداء اليومي.
• متوسط: إصابة متعددة الأعضاء، أعراض متوسطة، بعض التأثير على الأداء اليومي.
• شديد: إصابة واسعة النطاق في أعضاء متعددة، أعراض شديدة، تأثير كبير على الأداء اليومي، أو إصابة عضو واحد بشكل يهدد الحياة (مثل الرئة).

3.3. الفحوصات التشخيصية الرئيسية (Key Diagnostic Tests)

يعتمد التشخيص على الشك السريري، التوقيت بعد الزرع، وتأكيد من خلال الخزعات.

• الخزعات (Biopsies): هي المعيار الذهبي للتشخيص.
  • خزعة الجلد: تظهر ارتشاح الخلايا اللمفاوية حول الغدد العرقية وجلدة الشعر، وموت الخلايا الكيراتينية (keratinocyte apoptosis).
  • خزعة الكبد: تظهر تلفًا في القنوات الصفراوية الصغيرة (bile duct damage) وارتشاح الخلايا اللمفاوية.
  • خزعة الجهاز الهضمي: تظهر موت الخلايا المبرمج في الخلايا الظهارية للكريبتات (crypt cell apoptosis) وتلف في الغدد.
  • خزعات من الأعضاء الأخرى: مثل الشفاه (للغدد اللعابية)، الرئة، أو أي عضو مشتبه به.
• فحوصات الدم:
  • اختبارات وظائف الكبد (LFTs): لتقييم إصابة الكبد (البيليروبين، ALT, AST, ALP).
  • تعداد الدم الكامل (CBC): لتقييم فقر الدم أو قلة الصفيحات أو نقص كريات الدم البيضاء.
  • الشوارد (Electrolytes): في حالات الإسهال الشديد.
  • مؤشرات الالتهاب: CRP, ESR (أقل تحديدًا).
• الفحوصات التصويرية:
  • التنظير الداخلي (Endoscopy) والقولون (Colonoscopy): لتقييم الجهاز الهضمي وأخذ الخزعات.
  • الأشعة المقطعية للصدر (CT Chest): لتقييم إصابة الرئة (التهاب القصيبات المسد).
  • الموجات فوق الصوتية أو الأشعة المقطعية للبطن: لتقييم الكبد واستبعاد الأسباب الأخرى.
• استبعاد العدوى: من الضروري استبعاد العدوى الفيروسية (مثل الفيروس المضخم للخلايا CMV، الفيروس الغدي Adenovirus)، البكتيرية، أو الفطرية، حيث يمكن أن تحاكي أعراض GVHD أو تتفاقم بسبب العلاج المثبط للمناعة.

3.4. التشخيص التفريقي (Differential Diagnosis)

نظرًا لتشابه أعراض GVHD مع حالات أخرى، من الضروري النظر في التشخيصات التفريقية:

• العدوى:
  • الفيروسات: CMV، الفيروس الغدي، HHV-6، فيروس إبشتاين-بار (EBV).
  • البكتيريا: الإنتان، التهاب القولون بالمطثية العسيرة (Clostridioides difficile colitis).
  • الفطريات: الغزو الفطري الجهازي.
• سمية الأدوية:
  • سمية نظام التكييف المسبق (مثل التهاب الغشاء المخاطي).
  • الأدوية المثبطة للمناعة (مثل السيكلوسبورين، التاكروليموس) والتي يمكن أن تسبب سمية كلوية أو عصبية أو كبدية.
  • المضادات الحيوية.
• المرض الأساسي المتكرر: قد تحاكي بعض أعراض GVHD عودة المرض الأصلي (مثل اللوكيميا أو اللمفوما).
• مرض انسداد الأوردة الكبدية (Veno-occlusive disease - VOD) / متلازمة الانسداد الجيبي (Sinusoidal obstruction syndrome - SOS): يمكن أن تسبب ارتفاع البيليروبين وتضخم الكبد.
• أمراض المناعة الذاتية: في حالات GVHD المزمن، قد تحاكي أمراضًا مثل تصلب الجلد، متلازمة شوغرن (Sjögren's syndrome)، أو التهاب المفاصل الروماتويدي.
• الحساسية: ردود فعل تحسسية تجاه الأدوية.

3.5. التكهن طويل الأمد (Long-term Prognosis)

يتأثر التكهن طويل الأمد لمرضى GVHD بعدة عوامل، بما في ذلك شدة المرض، استجابتهم للعلاج، ونوع GVHD (حاد أو مزمن).

• GVHD الحاد:
  • الدرجات الأعلى (III-IV) من GVHD الحاد ترتبط بمعدلات وفيات أعلى بشكل ملحوظ وتزيد من خطر GVHD المزمن.
  • الاستجابة المبكرة للعلاج بالستيرويدات هي مؤشر جيد.
  • عدم الاستجابة للستيرويدات (steroid-refractory GVHD) يرتبط بتكهن سيء للغاية.
• GVHD المزمن:
  • GVHD المزمن الواسع النطاق (extensive chronic GVHD) هو السبب الرئيسي للمراضة والوفيات غير المنتكسة في المرضى الذين يعيشون أكثر من عام بعد الزرع.
  • يمكن أن يؤثر بشكل كبير على جودة حياة المرضى، مما يسبب الألم المزمن، الإعاقة، والقيود الوظيفية.
  • يزيد من خطر العدوى بسبب استمرار كبت المناعة.
  • يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالأورام الخبيثة الثانوية.
• الوفيات: يمكن أن يؤدي GVHD إلى الوفاة بسبب فشل الأعضاء، العدوى الشديدة نتيجة كبت المناعة، أو مضاعفات العلاج.
• جودة الحياة: حتى في الحالات الخفيفة، يمكن أن يؤثر GVHD المزمن بشكل كبير على جودة حياة المريض، مما يتطلب إدارة مستمرة للأعراض.

4. المخاطر والآثار الجانبية وموانع الاستعمال (مضاعفات GVHD وعلاجه)

لا تقتصر مخاطر GVHD على المرض نفسه فحسب، بل تمتد لتشمل الآثار الجانبية للعلاجات المستخدمة لقمع الاستجابة المناعية.

4.1. مخاطر ومضاعفات داء الطعم حيال المضيف نفسه

• تلف الأعضاء الدائم: تليف وتلف دائم في الجلد، الرئة، الكبد، الجهاز الهضمي، العيون، وغيرها.
• العدوى: كبت المناعة الناتج عن GVHD نفسه (خاصة في GVHD المزمن) يزيد من قابلية الإصابة بالعدوى البكتيرية، الفيروسية، والفطرية الانتهازية.
• الألم المزمن والإعاقة: تقلصات المفاصل، آلام الأعصاب، التعب الشديد.
• سوء التغذية: بسبب سوء الامتصاص أو صعوبة البلع.
• زيادة خطر الأورام الخبيثة الثانوية: خاصة الأورام اللمفاوية بعد الزرع (Post-transplant lymphoproliferative disorder - PTLD) نتيجة كبت المناعة المزمن.
• الوفاة: في الحالات الشديدة والمقاومة للعلاج.

4.2. مخاطر وآثار جانبية علاجات داء الطعم حيال المضيف

تعتمد علاجات GVHD بشكل كبير على مثبطات المناعة، والتي تحمل مجموعة واسعة من الآثار الجانبية:

• الستيرويدات القشرية (Corticosteroids - Prednisone, Methylprednisolone):
  • مخاطر فورية: ارتفاع السكر في الدم (السكري الستيرويدي)، ارتفاع ضغط الدم، الأرق، تقلبات المزاج، احتباس السوائل، زيادة الشهية.
  • مخاطر طويلة الأمد: هشاشة العظام، نخر الأوعية الدموية (خاصة في مفصل الورك)، إعتام عدسة العين (cataracts)، الجلوكوما (glaucoma)، ضعف العضلات، زيادة الوزن، زيادة خطر العدوى.
• مثبطات الكالسينيورين (Calcineurin Inhibitors - Cyclosporine, Tacrolimus):
  • سمية كلوية (nephrotoxicity)، ارتفاع ضغط الدم، سمية عصبية (صداع، رجفة، نوبات)، ارتفاع السكر في الدم، فرط نمو الشعر (hirsutism)، تضخم اللثة.
• مضادات الأيض (Antimetabolites - Mycophenolate Mofetil, Methotrexate):
  • تثبيط نقي العظم (myelosuppression) مما يؤدي إلى فقر الدم، قلة الصفيحات، وقلة كريات الدم البيضاء.
  • اضطرابات الجهاز الهضمي (غثيان، قيء، إسهال).
• الأجسام المضادة أحادية النسيلة (Monoclonal Antibodies - Rituximab, Infliximab, Ibrutinib):
  • ردود فعل تحسسية أثناء التسريب.
  • زيادة خطر العدوى (خاصة الفيروسية مثل PML مع بعض الأدوية).
  • تثبيط نقي العظم.
• مثبطات JAK (Ruxolitinib):
  • تثبيط نقي العظم (فقر الدم، قلة الصفيحات).
  • زيادة خطر العدوى.
• العلاج بالضوء خارج الجسم (Extracorporeal Photopheresis - ECP):
  • الآثار الجانبية خفيفة نسبيًا، وتشمل انخفاض ضغط الدم المؤقت، الغثيان، الدوخة.

4.3. موانع الاستعمال (Contraindications)

لا يوجد "موانع استعمال" لـ GVHD نفسه، بل هي حالة مرضية تحدث. ومع ذلك، هناك موانع استعمال نسبية ومطلقة لبعض الأدوية المستخدمة في علاج GVHD:

• العدوى النشطة الشديدة: قد تُعد موانع استعمال نسبية للبدء ببعض مثبطات المناعة القوية أو زيادة جرعاتها، حيث قد تؤدي إلى تفاقم العدوى.
• فشل الأعضاء الشديد: قد يحد من استخدام بعض الأدوية التي لها سمية كلوية أو كبدية أو قلبية معروفة.
• الحساسية المفرطة: موانع استعمال مطلقة لأي دواء معروف للمريض أنه يعاني من حساسية مفرطة تجاهه.
• الحمل والرضاعة: يجب تقييم مخاطر الأدوية المثبطة للمناعة على الجنين أو الرضيع بعناية فائقة.

5. قسم الأسئلة الشائعة (FAQ)

س1: ما هو داء الطعم حيال المضيف (GVHD)؟

ج1: هو أحد المضاعفات الرئيسية لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية، حيث تهاجم الخلايا المناعية للمتبرع (الطعم) أنسجة المريض (المضيف) على أنها غريبة، مما يسبب تلفًا في الأعضاء المختلفة.

س2: ما الذي يسبب GVHD؟

ج2: يحدث بسبب عدم التطابق المناعي بين المتبرع والمريض، حتى لو كان هناك تطابق كبير في مستضدات HLA. تتعرف الخلايا التائية للمتبرع على مستضدات المضيف على أنها غريبة وتشن هجومًا مناعيًا.

س3: ما الفرق بين GVHD الحاد والمزمن؟

ج3: يظهر GVHD الحاد عادةً خلال أول 100 يوم بعد الزرع ويؤثر بشكل أساسي على الجلد والكبد والجهاز الهضمي. أما GVHD المزمن فيظهر بعد 100 يوم ويمكن أن يؤثر على أي عضو تقريبًا، ويتميز بالالتهاب المزمن والتليف الذي يحاكي أمراض المناعة الذاتية.

س4: ما هي الأعراض الشائعة لـ GVHD؟

ج4: في GVHD الحاد، تشمل الأعراض طفحًا جلديًا، يرقان، وإسهالًا. في GVHD المزمن، يمكن أن تكون الأعراض أكثر تنوعًا وتشمل تصلب الجلد، جفاف العين والفم، ضيق التنفس، صعوبة البلع، وآلام المفاصل.

س5: كيف يتم تشخيص GVHD؟

ج5: يتم التشخيص بناء

الترابط السريري والبروتوكول الطبي

في إطار الإدارة السريرية الشاملة لمرض الطعم حيال الثوي (Graft-versus-host disease)، يعتمد البروتوكول العلاجي على استراتيجيات مثبطة للمناعة للسيطرة على الاستجابة الالتهابية، حيث تُستخدم أدوية مثل Prednisone / بريدنيزون 5 mg وDepo-Medrol / ديبو-ميدرول 80 mg كخط دفاع أول، مع دمج Cyclosporine / سيكلوسبورين 100mg لتعزيز كفاءة التثبيط المناعي. ولتأكيد التشخيص وتحديد مدى إصابة الأعضاء، قد يلجأ الفريق الطبي إلى إجراء Liver biopsy / خزعة الكبد (خدمات رعاية عامة) أو Skin Biopsy for Nerve Fiber Density / خزعة الجلد لتحديد كثافة الألياف العصبية (عملية صغرى في العيادة) لتقييم التلف النسيجي. كما يكتسب فهم التداخلات المناعية أهمية قصوى عند التعامل مع المرضى الذين خضعوا لإجراءات جراحية معقدة، مثل Free Vascularized Bone Transplant: Principles and Surgical Techniques أو Orthopedic Bone Grafting: Comprehensive Principles, Materials, and Clinical Biology و[Revision Arthroplasty with Tibial Bone Loss: Bone Grafting Solutions](https://www.hutaifortho.com/en/hub/painful-total-knee-replacement/revision-total-knee-arthroplasty-with-tibial-bone-